一支疫苗的使命

發布時間:2020-04-14

文 | 郭亞飛 合伙人 邊不拘 匯業律師事務所

摘要:疫苗對普通百姓來說是個既熟悉又陌生的名詞。近年來,長春長生公司疫苗質量事件、國產HPV疫苗上市新聞以及疫情當下我國新冠疫苗的進展等不斷將“疫苗”一詞帶入大眾視野。但是,很少有人了解到底什么是疫苗,一支疫苗是如何在政府的監管下誕生、又是經歷了怎樣的嚴格流轉再接種給人體的。本文將在現行法律制度下為大家講述一支疫苗(不含進口疫苗)從孕育、誕生到進入人體完成其使命的全生命周期歷程。

一、什么是疫苗?

在人類健康史上,傳染病一直都是直接危害人類健康的主要疾病類型,公共衛生領域對傳染病的防控分為控制傳染源、切斷傳播途徑和保護易感人群三個部分,而接種疫苗就是保護易感人群工作中最重要的內容,其作用原理,是通過人體內模擬感染提高人體對特定病菌的免疫力。

《疫苗管理法》第二條的規定,所謂疫苗,是指為預防、控制疾病的發生、流行,用于人體免疫接種的預防性生物制品。疫苗屬于《藥品管理法》規定的藥品范疇。

在法律上,疫苗分為免疫規劃疫苗和非免疫規劃疫苗兩類,也就是通常所說的一類疫苗與二類疫苗,簡單來說,免疫規劃疫苗(一類疫苗)的接種對象有免費接種的權利和必須接種的義務,而其他有需求人群自愿選擇非免疫規劃疫苗(二類疫苗)的,則需要自行承擔相應的疫苗費用與接種服務費。

此外,我們經常聽到疫苗有“多價”、“多聯”的區別但不清楚它們的含義。所謂“多價”疫苗就是含有預防同一類型疾病的多種抗原成份的疫苗,例如四價流腦疫苗能夠預防由四種菌群導致的流行性腦膜炎。所謂“多聯”疫苗就是一針疫苗,可以預防幾種不同的傳染性疾病,例如百白破三聯疫苗可用于同時預防百日咳、白喉、破傷風。因“多價多聯”疫苗減少了人體的接種次數,提高了疫苗接種率,降低了疫苗運輸、存放、接種的成本,所以,國家對“多聯多價”疫苗的研制持明確支持態度。

二、疫苗的生命周期

疫苗的孕育——臨床前研究與臨床試驗

(一)臨床前研究

臨床前研究與臨床試驗兩個部分是疫苗的孕育階段?,F行《藥品注冊管理辦法》(下稱:注冊舊規。新修訂《藥品注冊管理辦法》2020年7月1日生效,下稱:注冊新規)第四十二條規定:“為申請藥品注冊而進行的藥物臨床前研究,包括藥物的合成工藝、提取方法、理化性質及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質量指標、穩定性、藥理、毒理、動物藥代動力學研究等?!镏破愤€包括菌毒種、細胞株、生物組織等起始原材料的來源、質量標準、保存條件、生物學特征、遺傳穩定性及免疫學的研究等?!?疫苗作為生物制品的一種須完成于上述規定中的全部研究內容。

根據制備方式的不同,疫苗可分為滅活疫苗、mRNA疫苗、重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗、DNA疫苗。為規范疫苗研發行為與申報技術資料,指導疫苗研究單位科學地開展研究工作,國家藥品監督管理部門組織陸續制定了《預防用疫苗臨床前研究技術指導原則》、《聯合疫苗臨床前和臨床研究技術指導原則》、《預防用DNA疫苗臨床前研究技術指導原則》、《預防用以病毒為載體的活疫苗制劑的技術指導原則》等多個對應性文件供研究機構遵循。在安全性評價研究、藥物代謝、生物樣本分析方面,疫苗臨床前研究還應遵守《藥物非臨床研究質量管理規范》的相關規定。在確保工藝可控、質量穩定及安全有效后,才可著手臨床試驗申請前的準備工作。根據國家藥監局的統計,疫苗的臨床前研究階段一般需要5到10年的時間。

(二)臨床試驗

《藥物臨床試驗質量管理規范》(下稱“GCP”)規定:“臨床試驗(Clinical Trial),指任何在人體(病人或健康志愿者)進行藥物的系統性研究,以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄,目的是確定試驗藥物的療效與安全性?!币驗榕R床試驗直接關系到受試者的生命健康,所以世界各國對臨床試驗參與方的資質、準備及開展過程都有著極為嚴格的要求。

1.申報前準備

臨床試驗申請人在申報前一般應完成以下工作:

a.制定疫苗臨床試驗方案;

b.獲取倫理委員會審查批件;

c.依法制備臨床試驗用疫苗,并由中國食品藥品檢定研究院出具檢驗報告;

d.與研究機構、研究者簽訂書面臨床試驗協議;

e.提供試驗經費、研究者手冊及臨床前研究資料等。

2.受理與審評審批

在上述工作完成后,申請人向藥審中心提交疫苗首次臨床試驗申請,按照《生物制品注冊分類及申報資料要求》提交相關申報資料,藥審中心受理后予以審評審批。藥監局出具批件或自藥審中心受理繳費之日起60日內無否定或質疑意見的,申請人可以按照提交的方案開展臨床試驗,并在第一例受試者入組前通過“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”進行信息登記。

3.臨床研究

申請人在取得臨床試驗批件后或者到期未收到藥審中心否定或質疑意見的,稱為臨床試驗申辦者。須注意的是,《疫苗管理法》明確規定:“疫苗臨床試驗應當由符合國務院藥品監督管理部門和國務院衛生健康主管部門規定條件的三級醫療機構或者省級以上疾病預防控制機構實施或者組織實施?!?/p>

疫苗上市前的臨床試驗分為I、II、III期,注冊舊規規定如下:

I期臨床試驗:初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。

II期臨床試驗:治療作用初步評價階段。

III期臨床試驗:治療作用確證階段。

需注意的是,注冊新規刪除了現行規定中各期臨床試驗的具體內容,另相應提出了臨床藥理學研究、探索性臨床試驗、確證性臨床試驗的概念,這意味著主管部門將另行通過配套規范對此進行詳細規定。

疫苗臨床試驗涉及到申辦者、負責研究機構、研究者、受試者、試驗現場、合同研究組織(CRO)、倫理委員會、急救醫療機構等眾多合作主體,僅負責機構與試驗現場依法需要制定的標準操作規程(SOP)就達66個之多,是個極其復雜的系統工程,這一階段通常需要3到8年,有的甚至長達10年以上。

為保障受試者權益并保證疫苗的安全性與有效性,國家特別制定了大量必須遵守的規范與規則,包括但不限于:GCP、《藥物臨床試驗機構管理規定》、《疫苗臨床試驗質量管理指導原則(試行)》、《疫苗臨床試驗嚴重不良事件報告管理規定(試行)》、《預防用疫苗臨床試驗不良事件分級標準指導原則》、《倫理委員會藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》、《食品藥品監管總局辦公廳關于進一步加強疫苗臨床試驗現場檢查的通知》、各類《疫苗臨床試驗技術指導原則》、《臨床試驗數據管理工作技術指南》等。每期臨床試驗都設有嚴密的安全監測、嚴格的終止標準,很多疫苗因為達不到預設目的或預期要求被叫停,甚至被終止,廢棄、過期、剩余的疫苗均需予以銷毀,無法熬到出生了。

疫苗的出生——上市注冊

每種疫苗成功的完成臨床試驗后都需要領取出生證明——藥品注冊證書?!兑呙绻芾矸ā芳靶隆端幤纷怨芾磙k法》規定:“申請人在完成……藥物臨床試驗等研究”后還需要“確定質量標準、完成商業規模生產工藝驗證、并做好接受藥品注冊核查檢驗的準備后”才可向國家藥監局申請疫苗注冊,相關部門將對其數據、資料、生產現場、生產全過程、產品等進行審評、檢查、抽樣、檢驗同時對疫苗說明書、標簽予以核準。各方面均合格的疫苗就可以注冊上市了。

疫苗的復制——生產與批簽發

國家對疫苗生產實行高于一般藥品的嚴格準入制度。

1.疫苗一般不得委托生產。

《藥品管理法》規定:“藥品上市許可持有人可以自行生產藥品,也可以委托藥品生產企業生產?!薄兑呙绻芾矸ā穭t規定:“疫苗上市許可持有人應當具備疫苗生產能力;超出疫苗生產能力確需委托生產的,應當經國務院藥品監督管理部門批準?!?/p>

2.對疫苗上市許可持有人的重要特定人員進行嚴格監督管理。

《疫苗管理法》要求:“法定代表人、主要負責人具有良好的信用記錄,生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人等關鍵崗位人員應當具有相關專業背景和從業經歷?!辈⑶移淙温毢妥兏闆r需及時向主管部門報告。

3.全項目自檢。

疫苗生產企業應對疫苗生產全過程和每一批疫苗的安全性、有效性等進行全部項目的自檢。

4.實行疫苗出廠前的批簽發制度。

疫苗生產企業完成自檢后銷售前須向中檢院申報批簽發,由中檢院對企業報請批簽發的疫苗,逐批進行安全性指標檢驗,對效價有效性指標按國際通行做法隨機抽取一定比例進行檢驗。符合要求的,發給批簽發證明;不符合要求的,發給不予批簽發通知書。不予批簽發的疫苗不僅不得銷售,而且應當銷毀。上市疫苗批簽發結果信息一般包括:產品名稱、批號、有效期、生產企業、簽發日期和簽發結論等,相當于每批疫苗的身份與健康證明。

疫苗的流通——采購與配送

疫苗生產出來后不可隨便買賣,《疫苗管理法》對各類疫苗的供采主體、方式、平臺、價格、流通渠道、運輸方式等都有嚴格限定。

1.采購渠道法定。

國家一類疫苗由國家衛健委會同財政部門等組織集中招標或者統一談判,形成并公布中標價格或者成交價格,各省、自治區、直轄市疾病預防控制機構實行統一采購。國家一類疫苗以外的其他一類疫苗、二類疫苗由各省、自治區、直轄市通過省級公共資源交易平臺組織采購。

2.供采主體法定。

疫苗上市許可持有人按照采購合同約定,向疾病預防控制機構供應疫苗;疾病預防控制機構以外的單位和個人不得向接種單位供應疫苗,接種單位不得接收該疫苗。

3.配送要求法定。

疫苗在儲存、運輸全過程中應當處于規定的溫度環境,冷鏈儲存、運輸,并全過程進行溫度監測記錄。疾病預防控制機構、接種單位對不能提供運輸、儲存全過程溫度監測記錄或者溫度控制不符合要求的,不得接收或者購進,并應當立即報告。

在合格的疫苗安全到達接種單位后,我們就可以在接種單位接種疫苗了。

疫苗的使用——預防接種

疫苗在其使用過程——預防接種中也有嚴格的條件與規程。

1.接種單位的人員、設施、制度要求。

醫療機構接種疫苗需有經預防接種專業培訓并考核合格的醫療衛生人員并且具有符合疫苗儲存、運輸管理規范的冷藏設施、設備和冷藏保管制度。

2.接種單位的確定。

一類疫苗接種單位由縣級衛生行政管理部門在符合條件的醫療機構中指定;符合條件的醫療機構向執業登記部門備案可具備二類疫苗接種資格。

3.接種的工作規范。

預防接種工作要遵守工作規范、免疫程序、疫苗使用指導原則和接種方案等各種文件,其中,醫療衛生人員實施接種過程中有告知、詢問、記錄、建議、救治等義務。

4.關于費用。

接種單位接種一類疫苗不收取任何費用,但是接種二類疫苗,除收取疫苗費用外,還可以收取接種服務費。

一支疫苗進入人體即意味著它本身生命周期的完結,但是并不意味著其創造者——疫苗上市許可持有人法律責任的結束,疫苗上市后管理才是其全生命周期管理的最后一環。

上市后管理——全生命周期管理的最后一環

疫苗的上市后管理主要分為以下幾個方面:

1.開展疫苗上市后研究,對疫苗的安全性、有效性和質量可控性進行進一步確證。

2.對疫苗進行質量跟蹤分析,持續提升質量控制標準,改進生產工藝,提高生產工藝穩定性。

3.根據疫苗上市后研究、預防接種異常反應等情況持續更新說明書、標簽。

4.按需開展上市后評價或者直接組織開展上市后評價。對預防接種異常反應嚴重或者其他原因危害人體健康的疫苗注銷藥品注冊證書。

疫苗的全生命周期管理將由此形成閉環,最大程度控制疫苗產品可能對人體健康帶來的安全風險。

三、結語

疫苗是影響千家萬戶的藥品,中國疾控中心主任高福曾表示:“我國免疫規劃疫苗的接種率持續保持在90%以上”,嬰幼兒也是各種疫苗的主要接種群體之一,疫苗安全的重要性不言而喻。這也是長春長生公司案件為何引起如此巨大社會影響,并成為《疫苗管理法》出臺背景之一的原因。另外,在新冠疫情肆虐的當下,盡管全世界都在渴求新冠疫苗的問世,但以我國為例,陳薇院士研發的疫苗仍在走好其生命周期中研發階段的每一步,并且“一步都不能少”。清華大學藥學院院長丁勝表示:“對于新冠疫苗的臨床研究……樂觀估計是12個月到18個月?!边@也是疫苗研發正確的科學態度。一支疫苗從孕育、誕生到進入人體提高個體免疫力,并在國家規劃下廣泛使用提高群體性免疫力以對抗特定嚴重流行性疾病正是疫苗的使命。我們應該相信,即使面對不確定的風險,疫苗的使命仍將繼續。

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